化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表

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化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表

2.3.S.1 基本信息
2.3.S.1.1 药品名称
原料药的中英文通用名、化学名，应与中国药典或上市产品一致。
2.3.S.1.2 结构
原料药的结构式，应与中国药典或上市产品一致。
2.3.S.2 生产信息
本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产工艺的概况，并说明已有的资料是否能充分证明生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格的原料药。
2.3.S.2.1 生产商
明确生产商的全称、生产地址（省、市、区县、街道、门牌号、邮编）、生产车间，应与申请表、证明文件、生产现场检查报告等一致。
2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制
（1）反应式：提供反应方程式，明确反应试剂、溶剂、催化剂与反应条件。
（2）工艺描述：
按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等）。
以目前生产的最大批量为例，简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中间体的重量与收率，终产物的精制方法和粒度控制等。
明确中间反应的控制方法及依据，说明精制条件的依据（文献依据、实验依据），对于涉及异构体的反应应说明如何控制异构体。
（3）生产设备：列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配，应提供充分的依据。
（4）大生产的拟定批量（××kg/批）：说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围，应提供放大研究的依据。
2.3.S.2.3 物料控制
简述主要生产用物料（如起始物料、催化剂等）的来源、质量控制项目与限度等。
对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料，为避免对原料药的质量引入不可控因素，应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告，并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准，说明内控标准（尤其是杂质限度与含量）的制定依据。
简述关键的起始物料的供应商审计要求。
2.3.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制
列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围，明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。
提供各中间体的控制标准，若涉及异构体的反应，应明确异构体控制的标准，并说明确定的依据。
2.3.S.2.5 工艺验证和评价
无菌原料药：简述工艺验证报告的主要内容：验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的结论。
其他原料药：简述工艺验证方案的主要内容：拟验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要内容（关键工艺参数的验证情况），具体的生产线及主要设备，验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿（应与今后正常生产本品的SOP保持一致）。
2.3.S.2.6 生产工艺的开发
简要说明工艺路线的选择依据，明确是参考文献或自行设计。
简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究，并提供相关的综述资料与实验数据的汇总表。
简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、关键工艺参数以及工艺路线等的变化），可列表描述（示例见下表）。工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由：

	小试	中试	生产
批量
工艺路线是否变化
关键工艺参数
主要设备
……

提供工艺研究数据汇总表，示例如下：

批号	试制日期	批量	收率	试制目的/样品用途	样品质量
批号	试制日期	批量	收率	试制目的/样品用途	含量	杂质	性状等

2.3.S.3. 特性鉴定
2.3.S.3.1 结构和理化性质
（1）结构确证
说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。
列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。
对结构确证结果进行评价，充分证明样品的结构（包括构型）是正确无误的。
（2）主要理化性质
说明多晶型的研究方法和结果：
说明溶剂化物/或水合物的研究方法和结果：
明确粒度检查方法和控制要求：
2.3.S.3.2 杂质谱分析
应结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对原料药可能存在的杂质进行全面的分析和研究。按下表列明：

杂质名称	杂质结构	杂质类别	杂质来源	杂质去向及控制

结合起始原料和本品的制备工艺，简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析和研究结果，并制定合理的控制策略。
明确各杂质对照品的来源、批号、纯度等信息。

2.3.S.4 原料药的控制
2.3.S.4.1质量标准
按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，或中国药典方法等），并与其他药典标准（如，BP、USP、EP等）进行比较。

检查项目	方法	放行标准限度	货架期标准限度	BP	USP等
外观
溶液的颜色与澄清度
溶液的pH
鉴别
有关物质
残留溶剂
水分
重金属
硫酸盐
炽灼残渣
粒度分布
晶型
其他
…
含量

2.3.S.4.2 分析方法
详述各主要质量控制项目（有关物质、残留溶剂、含量等）的分析方法及其优选、确定的过程，并对其他药典收载的主要项目（如，有关物质、异构体、含量等）的方法列表进行比较，示例如下：
有关物质方法和限度的比较：

	申报标准	BP	USP	EP等
方法
液相条件
定量方式	杂质对照品法	杂质对照品法	校正因子法	杂质对照品法
限度

2.3.S.4.3分析方法的验证
按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。
杂质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品进行验证，以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。
示例如下：有关物质方法学验证结果

项目	可接受标准	验证结果
专属性		辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……
线性和范围		应针对各特定杂质进行验证
定量限、检测限		杂质A的定量限为3ng，杂质A的检测限为1ng；杂质B的定量限为6ng，杂质B的检测限为2ng； …
准确度		应针对各特定杂质进行验证
已知杂质控制方法
精密度		各特定杂质的重复性、中间精密度、重现性等
溶液稳定性
耐用性		色谱系统耐用性、萃取（提取）稳健性

2.3.S.4.4 批检验报告
简述三个连续生产的验证批或生产批样品的批号、检验结果。
2.3.S.4.5 质量标准制定依据
简述质量标准制定依据：包括各检测项目的是否纳入质量标准的依据、限度的制定依据。
提供本品与已上市原研发厂生产的原料药（或制剂）的质量对比资料，可列表比较。示例如下:

样品项目		上市产品（批号）	自制品
样品项目		上市产品（批号）	批号	批号	批号
性状	外观
	溶解度
	熔点
	……
检查	酸碱度
	有关物质
	重金属
	炽灼残渣
	……
含量

与上市产品杂质比较研究资料的示例如下：

样品杂质（含量）		上市产品（批号）	自制品
样品杂质（含量）		上市产品（批号）	批号	批号	批号
已知杂质	杂质A
	杂质B
	杂质C
	……
其它单个杂质
总杂质

明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品。
2.3.S.5 对照品
药典对照品（含杂质对照品）：来源、批号、含量。
自制对照品（含杂质对照品）：简述含量和纯度标定的方法及结果。
2.3.S.6 包装材料和容器

项目	包装容器
包材类型^注¹
包材生产商
包材注册证号
包材注册证有效期
包材质量标准编号

2.3.S.7 稳定性
2.3.S.7.1稳定性总结
样品情况：（按下表填写）

批号	生产日期	生产地点	批量	包装	试验类型
					例如，影响因素、加速或长期试验

考察条件：（按下表填写）

试验条件	计划取样点	已完成的取样点

拟定贮存条件和有效期：
2.3.S.7.3 稳定性数据
按下表简述研究结果。

考察项目	方法及限度（要求）	试验结果
性状	目视观察，应符合质量标准的规定	在0至18月考察期间，各时间点均符合规定
有关物质	HPLC法，杂质A不得过0.3%，其他单一杂质不得过0.1%，总杂质不得过0.8%	在0至18个月考察期间，杂质A最大为0.15%，单一杂质最大为0.08%，总杂质最大为0.4%，未显示出明显的变化趋势
含量	HPLC法，不少于98.0%	在0至18个月考察期间，含量变化范围为98.4%（最低值）至99.6%（最大值），未显示出明显的变化趋势

应明确长期留样稳定性考察中是否有超过鉴定限度的杂质，并对其进行必要的定性研究，以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂近效期的产品。

填写说明：
（1）对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料撰写要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。
（2）信息表的标题采用宋体四号，正文为宋体小四号，1.5倍行间距，表格采用竖版，宋体五号，单倍行间距。