米内网(研究员 lily-cha)血栓栓塞性疾病是指由于先天遗传性或后天获得性原因导致患者止血和抗血栓机制失衡，引起血凝块阻塞血管的疾病。该组疾病是当今世界致病、致畸、致死的主要原因。早在1845年德国病理学家Virehow就提出血栓形成机制三要素学说，即血管壁损伤、血流紊乱和血液成分异常。经过百余年对血栓疾病的临床和试验研究，并随着近年来分子生物学、免疫学和生物化学的发展，人类对其发病机制也有了更丰富的认识。目前针对各种靶点的新型抗血栓药物不断涌现，如二磷酸腺苷受体阻滞剂、Ⅹa因子抑制剂、凝血酶抑制剂等，具有起效快、药物间相互作用少、药代动力学确切、个体差异小等优点而受到广泛关注。为患者带来希望的同时，也为相关企业带来了可观的利润。

由于血管内血栓形成是不稳定型心绞痛、脑卒中、房颤、肺栓塞( PE) 、深静脉血栓( DVT) 和心肌梗死等疾病发生的关键因素，而这类患者在全球范围来说是一个庞大的群体，因而抗凝药物经常出现在最畅销药物榜单毫不出奇，赛诺菲的氯吡格雷(商品名：波立维)就是最典型的代表。伴随着波立维的巨大成功，该领域出现了一大批优秀的产品，如拜瑞妥、替卡格雷及达比加群酯等等，各产品都为企业赢得了辉煌的战绩。

图1 部分抗凝产品销售战绩

达比加群酯是一种新型非肽类直接凝血酶抑制剂，于2008年率先在德国和英国上市，其商品名为Pradaxa，2010年又获得FDA批准，2012年成为重磅药;利伐沙班(Xarelto,拜瑞妥)是全球第1个口服FXa直接抑制剂，它由德国拜耳制药公司开发, 于2008年获欧盟许可上市，2011年拜瑞妥由强生公司在美国推出，目前成为新生代抗凝药物中的领头羊;阿哌沙班为口服选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发，2011年在欧洲获批，2012年又获得FDA批准;替卡格雷是一种新型抗血小板凝集药，由阿斯利康研发成功，是世界上第一只可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，2011年获得FDA批准上市。

目前上述产品在市场较为活跃，且被企业寄予了极大的希望，好消息是这些产品的专利到期还有些时日，米内网全球药品专利过期查询库显示，上述热门产品大致均在2020年左右到期，企业还有时间可以好好布局拓展市场。坏消息是抗凝类药物易导致出血的副作用难以避免，于是为扩大市场份额开发预防出血等副作用的解毒剂成为各大制药巨头的新时尚。由于血栓栓塞性疾病大多为慢性病，需要长期用药，一旦出现大出血等严重症状，解毒药可更快速地逆转急诊情况下患者机体血液稀释剂的影响，因而可以帮助医生更轻松地使用抗凝药。数据显示阿斯利康、勃林格殷格翰等制药巨头纷纷踏足此类产品研发，市场争夺战快速前移。

表1 抗凝药专利到期及解毒剂研发情况

在出现比如大出血等临床紧急事件时，医生往往需要采取措施迅速逆转口服抗凝药的反应，这时对应的解毒剂能有针对性地快速解决问题，因而一来可以解决医生在使用抗凝剂的顾虑，利好于扩大药物的销售，二来解毒剂也具有很好的临床前景，更利于扩大自己的市场份额，两者产生的是1 加1>2的效应。Portola公司的药物andexanet alfa是一个 Xa 因子诱饵，能欺骗像利伐沙班抑制剂使其靶向该药物，而不是机体内调节凝血的酶，从而阻断血液稀释剂的作用，并保证严重出血患者的安全，目前已经获得了突破性标签。勃林格殷格翰的idarucizumab，作为人源化的抗体片段，能够通过阻断酶凝血酶防止 Pradaxa 产生凝血效果。并且勃林格还表示，idarucizumab是任何新型口服抗凝血剂的第一特效解毒剂，包括利伐沙班以及阿哌沙班。而为提高替卡格雷在美国的市场份额，阿斯利康也在解毒剂研发上奋力追赶。目前的形势是国外巨头为争夺市场份额，已经使出了浑身解数左右开弓，国内抗凝药企业是否准备好追随这股时尚了呢。

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